Durante su carrera estuvo acompañado por su esposa, la actriz Franca Rame, quien murió en 2013, con la que conformó un binomio intelectual consagrado esencialmente a un teatro político y satírico con el que narraron los problemas de la sociedad de su tiempo.
Escritor incansable, durante su larga trayectoria profesional publicó más de cien obras teatrales, que él mismo interpretaba y numerosos libros. El último que publicó en septiembre trataba sobre la figura del científico Charles Robert Darwin, Darwin ma siamo scimmie da parte di padre o di madre" (Darwin, ¿somos monos por parte de padre o de madre?) y que contenía preguntas sobre el origen de la vida y estaba ilustrado con sus dibujos.
También en el libro que publicó poco antes de cumplir 90 años, Dario e Dio (Darío y Dios, Ed.Guanda), en el que dialoga con la periodista Giuseppina Manin, el premio Nobel se interrogaba sobre la religión y la espiritualidad desde un punto de visa irónico y satírico, características que siempre han definido sus obras.
En 1969 estrenó una de sus obras teatrales más aplaudidas e influyentes, Mistero Buffo (Misterio bufo), en la que aborda algunos pasajes bíblicos al estilo de los juglares medievales.
En 1970 presentó otra de sus obras maestras, Morte accidentale di un anarchico (Muerte accidental de un anarquista), en la que rememora la extraña muerte del partisano Giuseppe Pinelli, que en 1969 se precipitó desde una ventana de la Jefatura de Policía de Milán, donde estaba detenido.
Su activismo político fue especialmente relevante en los convulsos Años de Plomo, entre los setenta y los ochenta, cuando creó la organización Soccorso Rosso Militante para proporcionar asistencia legal a los militantes de la izquierda encarcelados.
En la década de los noventa estrenó Il papa e la strega (1990), obra en la que representa a un pontífice autor de una encíclica inverosímil en la que defendía la liberación de la droga, el control de la natalidad o el regreso de la Iglesia a la pobreza.
Los dardos de Fo van en todas direcciones, desde la defensa de la desobediencia civil en Aquí no paga nadie a la historia alternativa del descubrimiento español de América en Isabel, tres carabelas y un cascabel.
En los años de los gobiernos de Silvio Berlusconi sus espectáculos y monólogos estaban dirigidos a ridiculizar al mandatario con su habitual sarcasmo.
Fo también destacó por su pintura, sobre todo en la última etapa, con sus "falsos Picasso" o, de nuevo, causando polémica por el retrato que hizo de la actual ministra para las Reformas, Maria Elena Boschi, y que se subastó para financiar al Movimiento Cinco Estrellas (M5S) de Beppe Grillo al que el dramaturgo apoyaba con fuerza.
